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君實生物的十年“源創”之路

Eric Bouteiller,裘菊
2023年03月16日13:41 | 來源:人民網-上海頻道
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根據國際癌癥研究機構(IARC)發布的數據,2020年全球惡性腫瘤死亡病例約為1000萬例。惡性腫瘤是僅次于心血管疾病,造成全球范圍內過早死亡的第二大原因。在我國,隨著人口老齡化程度加深,惡性腫瘤新增病例逐年增長,2020年中國新發癌癥病例457萬例。上個世紀末至本世紀初,靶向治療和免疫療法在抗腫瘤治療中的應用,成為癌癥治療發展的一大里程碑,在減輕患者痛苦的同時,大大提高了治療的有效性。然而,此類藥物研發過程復雜,歷時長,投入巨大,歐美醫藥巨頭因起步較早,已形成專利壁壘和壟斷地位,我國廣大癌癥患者往往可望不可及。

可喜的是,近十年來,抗腫瘤創新藥物由歐美制藥巨頭壟斷的局面正在發生改變。隨著我國對生物創新藥的政策鼓勵,藥品知識產權制度的逐步完善,本土創新藥研發企業迅速崛起,技術水平不斷提高,中國創新藥無論從數量還是質量,都在穩步躋身世界前列。

中國患者是本土創新藥物發展的最大受益者。以PD-1/PD-L1(腫瘤免疫治療的一種)藥物為例,進口藥治療費用曾達到每年60萬元人民幣,隨著國內多家藥企推出可與進口藥相競爭的產品后,加之醫保談判,相關藥物大幅降價,甚至有些年治療費用不到5萬元,大大提高了此類藥物和療法的可及性和可負擔性。

國產PD-1/PD-L1藥物零的突破始于2018年12月17日,上海君實生物醫藥科技股份有限公司(以下簡稱君實生物)自主研發的第一款產品——特瑞普利單抗(商品名:拓益?)作為我國首個以PD-1為靶點的國產單抗藥物獲批上市,填補了國產抗PD-1單抗的空白,成為我國腫瘤免疫治療領域的里程碑。君實生物的首席運營官馮輝博士至今對于該藥物第一次在人體臨床試驗中使用時的情景記憶猶新,公司管理團隊和主要研發成員,像等待自己即將降生的孩子一樣守在醫院注射室外,直到第一針特瑞普利單抗注射完成。

作為本土創新藥行業冉冉升起的新星,君實生物由幾位志同道合的海歸科學家創立。“做中國自主研發的生物抗體產品,在創新藥的賽道上參與國際競爭”是幾位科學家毅然回國創業的初心。經過十年篳路藍縷、篤行不怠,如今的君實生物已經發展成為具備從藥物發現,全球范圍內臨床研究和開發,大規模生產到商業化全產業鏈運營的領先生物制藥公司。

一、企業發展歷程簡介

君實生物2012年12月誕生于被譽為“中國藥谷”的上海張江高科技園區一間不足300平米的實驗室里。以“大人不華,君子務實”為座右銘,幾位創始科學家開始了在實驗室里不眠不休的征程。

2013年和2014年,君實生物先后在中國和美國建立了四個研發中心,構建了扎實的源頭創新能力。2016年,當公司第一個產品特瑞普利單抗進入臨床試驗階段之時,君實生物在蘇州吳江的首個生產基地建成,使得公司迅速建立起全產業鏈運營能力,為第一個自研產品上市做好了準備。隨著管線上產品的不斷豐富,2017年,君實生物在上海臨港新片區建設第二個生產基地,生產能力擴大了10倍。

2018年12月17日,君實生物自主研發的第一款產品——特瑞普利單抗(商品名:拓益?)作為我國首個以PD-1為靶點的國產單抗藥物獲批上市。同年12月24日,特瑞普利單抗獲批七天后,君實生物在香港聯合交易所有限公司(聯交所)主板成功上市,成為國內首家“新三板+H”掛牌落地企業。

特瑞普利單抗是君實生物的核心產品,在“十二五”、“十三五”期間獲得2項國家重大新藥創制重大科技專項支持。特瑞普利單抗的上市定價充分考慮了中國抗腫瘤藥物的可及性,患者一年用藥的花費不到進口藥價的三分之一,并在上市之后憑借卓越的療效、良好的安全性,獲得了臨床醫生和患者的認可。2020年12月,特瑞普利單抗成功通過國家醫保談判,納入國家醫保目錄。截至2022年9月,特瑞普利單抗已在中國獲批用于多種惡性腫瘤治療,累計在全國超四千家醫療機構和近兩千家專業藥房及社會藥房銷售。

繼特瑞普利單抗之后,憑借蛋白質工程核心平臺技術,君實生物逐步躋身國際大分子藥物研發前沿,并在一些領域力爭實現全球首創。例如其自主研發的全球首個抗腫瘤抗BTLA單抗,2019年該藥物先后在美國和中國獲批進入臨床,成為第一個也是迄今為止全球范圍內唯一一個進入臨床階段的靶向BTLA的抗腫瘤產品,目前正在中美兩地開展多項Ib/II期臨床試驗。

2020年,君實生物登陸科創板,進一步拓寬融資渠道,為持續創新提供有力資金支持。

“源創”十年

2022年,君實生物迎來了創立的第十個年頭。繼特瑞普利單抗和新冠病毒中和抗體埃特司韋單抗之后,君實生物的第三款商業化產品阿達木單抗(商品名:君邁康?)于2022年3月獲批上市,用于治療類風濕關節炎、強直性脊柱炎和銀屑病。

經過近10年的藥物開發技術積累、轉化醫學領域的探索以及新型藥物類型平臺的搭建,君實生物通過源頭創新以及合作開發等形式,已成功開發出預期市場潛力巨大的藥品組合。截至目前,君實生物的研發管線已躍升至超過52項,包括3項商業化產品,近30項臨床階段在研產品,及超過20項臨床前開發階段在研產品,覆蓋五大治療領域,包括惡性腫瘤、自身免疫系統疾病、慢性代謝類疾病、神經系統類疾病以及感染類疾病。創新研發領域已擴展至包括單抗、小分子藥物、多肽類藥物、抗體藥物偶聯物(ADCs)、雙特異性或多特異性抗體藥物、核酸類藥物等多種藥物類型。截至2022年上半年,公司主要擁有116項已授權專利,其中89項為境內專利,27項為境外專利。

建造世界一流的“智造”工廠

2017年,君實生物在上海臨港開始投入建造第二個生產基地,建成后,該生產基地于2019年12月獲得上海市藥監局簽發的《藥品生產許可證》,正式投產。臨港新片區為上海自由貿易試驗區,近年來聚集了一批新能源、生物醫藥、人工智能等高科技領域國內外領軍企業。君實生物臨港生產基地占地80畝,總建筑面積70000平方米,產能可達30000升,并預留了擴產車間。規模化的生產將進一步降低藥物的單位成本,是君實生物未來發展的重要基礎。

傳統生物制藥在生產流程的諸多環節依靠人工,技術人員通過紙筆記錄,收集和整理數據。然而,人工操作不可避免存在誤差和不穩定性,生物制藥由于細胞的高敏感型、蛋白質的復雜性和不穩定性,工藝流程中即使是細小的微擾,也將影響產品的分子結構,導致療效和安全性方面存在明顯的差異。

君實生物臨港生產基地在設計之初就力爭要改變這種狀況,建設世界一流的數字化、智能化工廠,以過程的精密嚴控確保藥品品質。整個工廠通過物聯網系統將庫房和生產各個環節串聯了起來。存儲物料的倉庫也被稱為“黑庫”,因為從建成投入使用后就是完全黑燈狀態,全部由系統操控堆垛機穿梭于幾層樓高的縱橫交錯的貨架間,通過精準的物料管理和庫位管理完成進料、監控、移庫等各個流程。倉庫外,運輸機器人每天從上班開始,按照系統下達的工單,到倉庫接取物料,然后自行配送到指定的產線和生產中心,必要時,自行搭乘電梯跨樓層往返。2022年春天上海疫情期間,君實生物臨港生產基地是最早實現復工的企業之一,高度自動化的“智能”工廠是其迅速復工的關鍵。

物聯網串聯的工廠,更大的好處是通過萬物萬聯實現了全產線的實時數據化和同步協同化,所有藥品生產、環境指標等均可實時進行數據監控,杜絕了人為操作誤差和經驗的限制,從源頭保障了藥品的安全和品質。不僅如此,經過生產過程的數據積累,后續的分析系統會去尋找“黃金批次曲線”,即細胞培養的最佳情況,通過生產過程的數據對比和分析,優化生產過程中的參數設置,使以后每一批次的生產都最大限度趨近最優批次。

二、企業創新核心問題

1、從全球創新藥市場來看,我國醫藥創新已經進入全球第二梯隊,創新藥數量僅排在美國之后,但是具體來看,我國創新藥物研發同質化現象突出,部分熱門靶點競爭激烈,成為紅海。在此環境下,君實生物將如何打造競爭優勢,提高行業地位?

2、創新藥的開發是一項漫長、復雜和昂貴的過程,需要歷經數年的研發,投入上千萬美元到上億美元,對于多產品管線的君實生物,每年研發投入常達到或者超過數十億元以維持市場地位。君實生物將如何應對這樣持續的資金投入壓力?

3、在國內市場競爭日趨激烈的情況下,國內藥企紛紛開始拓展海外市場,君實生物在 “出海” 方面是否有所準備和規劃?

三、具體舉措

1、制定差異化研發策略

基于長期觀察和實踐,君實生物認為國內腫瘤市場的競爭將是長期、綜合的競爭,自主研發能力是立身之本,企業需要有新產品、新技術持續迭代的能力及差異化的研發管線,而在此之上,還需要積極探索藥物聯用,管線中的產品需要有高效協同,方能應對日益激烈的市場競爭。

創新和差異化方面,君實生物始終堅持源頭創新。所謂源頭創新,即“通過完整的、覆蓋藥物全生命周期的研發、生產與質量體系,高效、成熟的平臺技術閉環令創新猶如‘有源之水’,源源不斷”。目前在研靶點中也涵蓋了多個潛在首創藥物。對于已知靶點,君實生物則堅持做更優效的藥物開發,以實現與目前已上市或在研藥物的差異化,只有在早期找到安全性、有效性和質量更好的候選藥物,才會將其推進到臨床。藥物聯用方面,君實生物認為未來PD-1藥物將成為基石類的治療,因此在管線中以抗PD-1單抗特瑞普利單抗為中心,積極探索了各種機制的聯合用藥。具體而言:

(1)核心產品特瑞普利單抗在適應癥拓展方面主要采取了“小適應癥+大適應癥”、“從末線適應癥切入,快速推進到一線和術后輔助/圍手術期治療”的差異化策略。特瑞普利單抗率先獲批的適應癥為黑色素瘤,鼻咽癌和尿路上皮癌,這三個適應癥在國內病患群體相對較小,且末線治療缺少標準療法,屬于巨大的未被滿足的臨床需求。同時,君實生物積極進行肺癌、肝癌、食管癌等病患群體較大的適應癥一線治療以及術后輔助/圍手術期治療的臨床試驗,帶動大適應癥的市場拓展。君實生物前瞻性布局的術后輔助/圍手術期治療,亦有助于推進腫瘤免疫治療在腫瘤患者病程早期的應用。

(2)其他抗腫瘤產品研發管線上,君實生物積極探索聯合用藥,以期達到協同抗腫瘤的效果。首先為解決PD-1治療后耐藥問題,君實生物積極探索根據患者免疫微環境特點設計合理的聯合治療策略,如君實生物在研產品抗BTLA單抗、抗TIGIT單抗、抗CD112R單抗等聯合特瑞普利單抗治療。其次,為解決腫瘤免疫治療中冷腫瘤的問題,君實生物針對免疫微環境微循環血管正常化開發了多個項目,如靶向微環境微血管高表達的抗CD93單抗、抗CD39單抗等產品。第三,為解決腫瘤免疫治療源頭問題,即很多病人缺乏或存在較少的腫瘤特異性T細胞,無法對免疫治療產生應答,君實生物管線中的長效IL-21等產品可從源頭激活T細胞,IL-21與特瑞普利單抗具有良好的協同效應,可增加腫瘤微環境中淋巴細胞浸潤。

2、通過資本市場融資、授權許可等多種形式維持研發資金充裕

持續的研發投入是創新藥企業保持技術和競爭優勢的關鍵因素之一。君實生物在積極推進已上市產品商業化的同時,還采取了資本市場融資、授權許可等多種形式,為研發創新持續穩定推進提供了充足的資金支持:

(1)在市場融資方面,繼2018年12月于聯交所上市,及2020年7月于科創板上市進行兩輪融資后,君實生物把握市場機遇,充分利用兩地上市的條件,以更為靈活的形式繼續進行融資。2021年6月,君實生物成功按配售價每股H股70.18港元向至少六名承配人配發及發行合共36,549,200股新H股,配售事項所得款項產生現金凈流入約為人民幣21.05億元;2022年3月7日,君實生物啟動A股再融資,擬向特定對象發行股票不超過7,000萬股,募集資金總額不超過39.69億元,該項目目前已通過上海證券交易所審核,正在順利推進過程中。

(2)另一方面,君實生物將管線中的優質產品對外授權,取得的技術許可收入及特許權收入為公司回流了大量現金。2021年2月,君實生物授予Coherus特瑞普利單抗和兩個可選項目在美國和加拿大的獨占許可,以及兩個早期階段檢查點抑制劑抗體藥物的優先談判權,可獲得合計最高達11.1億美元的首付款、可選項目執行費和里程碑付款。目前,君實生物已收到特瑞普利單抗項目的1.5億美元首付款及可選項目之一JS006項目的3,500萬美元執行費。另外,君實生物與中科院微生物研究所共同開發的新冠中和抗體埃特司韋單抗,于2020年5月授予禮來制藥在大中華地區外開展研發及商業化的獨占許可。根據協議,禮來制藥需向君實生物支付1,000萬美元首付款,并在實現規定的里程碑事件后支付最高2.45億美元的里程碑款,外加該產品銷售凈額兩位數百分比的銷售分成。隨著合作的快速推進,雙方協議約定的全部里程碑事件均已達成,并確認了相關收入。2021年,君實生物的技術許可及特許權收入高達33.4億元,為公司提供了充足的現金流。

3、以漸進式 “出海” 為參與國際競爭鋪路

我國在《“十四五”醫藥工業發展規劃》中提出“推進創新藥國際化,推動助力企業出海競爭,培育一批世界知名品牌;形成一批研發生產全球化布局、國際銷售比重高的大型制藥企業”的目標。

當前,以美國為主的歐美市場空間廣闊,全球市場亦存在巨大的未被滿足的臨床需求。君實生物作為國產創新藥企中的“先行者”,有能力也有必要尋求國外更廣闊的市場,引領國產創新藥“出海”。

君實生物從創立之初,就確立了“立足中國,布局全球”的戰略規劃,是最早在美國建立實驗室的中國創新藥企之一。2013年,公司在美國東西兩岸建立了研發中心,一方面能夠緊跟國際生物醫藥領域最前沿的技術趨勢,同時開展新靶點和新藥的源頭創新工作,近年來也開始自主推進海外臨床研究。依托中美兩地的研發中心,君實生物建立起了全球一體化研發體系,實現國內外雙輪驅動、中美雙報。

目前,君實生物管線上披露的50多個創新藥產品線,幾乎50%以上都是全球同步開發。其中,埃特司韋單抗(JS016)是中國首個進入臨床階段并參與全球抗疫的新冠病毒中和抗體,截至2021年末已在全球超過15個國家和地區獲得緊急使用授權。特瑞普利單抗(PD-1)在中國、美國、東南亞和歐洲等地開展覆蓋超過15個適應癥的30多項臨床研究,獲得美國FDA授予2項突破性療法認定、1項快速通道認定、1項優先審評認定和5項孤兒藥資格認定,以及歐盟委員會授予1項孤兒藥資格認定。其中,特瑞普利單抗用于鼻咽癌治療的上市申請正在接受美國FDA的審評。如獲批準,特瑞普利單抗將成為美國首個且唯一用于鼻咽癌治療的腫瘤免疫藥物。

在出海模式方面,君實生物采用“漸進”式出海,在起步階段更多依靠產品的對外許可授權,通過外部合作快速實現國際化,這在中小型創新藥企中頗具代表性。2020年起,君實生物陸續與跨國藥企禮來制藥、美國本土藥企Coherus等海外知名藥企達成技術許可協議,授予其藥品的海外開發及商業化權益。

通過技術許可授權的方式推進產品的國際化,企業可以借助海外具有臨床開發經驗及銷售能力、行業實力的醫藥企業已經營多年的商業化渠道,快速開拓海外市場,提升公司及相關產品的影響力,減少公司自行在海外組建團隊進行商業化所需要的資金與時間成本以及其所帶來的不確定性風險。同時,企業享受相應的里程碑收益和銷售分成能夠進一步改善公司現金流,為公司的研發、生產及商業化等經營活動提供資金保障。總體而言,通過技術許可推動公司產品出海的模式能夠在保障公司利益的前提下,降低公司及產品國際化的成本與風險,提升公司整體經營能力以及行業影響力。

四、取得成效

2021年,君實生物實現營業收入40.25億元,同比大幅增長152.36%。其中,海外商業化表現頗為亮眼,境外收入高達33.41億元,同比大增562.66%。受益于特瑞普利單抗、新冠中和抗體埃特司韋單抗(JS016)兩款產品在商業化后的強勢表現,以及技術許可收入的大幅增長和特許權收入的新增,君實生物“造血”能力開始逐步顯現,營收實現爆發式增長。

2021年是君實生物實現海外商業化的“元年”。借助跨國藥企豐富的全球開發和商業化網絡,埃特司韋單抗在進入臨床8個月后即陸續在全球超過15個國家和地區投入使用,2021年度歐美政府訂單超過100萬劑,為君實生物帶來了可觀的技術許可及特許權收入。

與此同時,隨著君實生物管線上多個產品的出海,其海外臨床團隊不斷擴大,首席醫學官、醫學科學、藥政團隊陸續到位。研發、藥政、商務拓展、產業化等團隊在出海過程中積累的大量國際化經驗,將形成良性循環,繼續為后續的創新產品的國際化工作提供助力。

五、未來思考:企業如何能夠一直保持創新活力?

君實生物作為創新驅動型生物制藥企業,自成立之初即將研發與創新視為核心競爭力。

持續的創新活力首先來自于公司的源頭創新能力,核心在于有能力進行藥物前期開發的新靶點發現和驗證。這意味著更高的藥物研究水平,更大的藥物發現與成功可能性,以及更廣泛的疾病領域覆蓋范圍。卓越的創新藥研發能力,使得君實生物成為具備開發全球首創藥物潛力的行業領先企業之一。

君實生物的核心團隊成員均來自于知名機構、跨國企業或監管機構,具有深厚的研發與管理功底。“做中國自主研發的生物抗體產品”是君實生物創立者的初心,“打造世界一流、值得信賴的原創生物藥普惠患者”是君實生物所有成員的使命。十年磨一劍,君實生物憑借務實拼搏向世界一流的目標邁出了一大步,而下一個十年,君實生物乃至中國生物制藥必將創造新的歷史,在全球層面共同推動人類健康發展。

專家觀點 (中歐國際工商學院管理學兼職教授布安瑞 (Bouteiller, Eric))

中國新一代生物制藥企業能夠在動態的政策環境中把握發展方向并抓住國際發展機遇,君實生物便是其中的杰出代表之一。十年間,君實生物采用了區別于地區競爭者的差異化的發展戰略,建立起強大的國際合作網絡,從而成功在國際范圍構建了創新能力。接下來,生物制藥行業在競爭中將面臨重組,相信君實生物已經做好了準備崛起成為全球生物制藥市場的核心力量。

(責編:陳晨、軒召強)

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